表１ 対象者の特性
＊：野菜ジュース摂取の30分後に米飯摂取したときの最高血糖上昇幅および血糖上昇曲線下面積の両者ともに低下した場合
原著
1）城西大学薬学部医薬品安全性学講座
2）鶴ヶ島内科クリニック
3）横田医院
4）セキ薬局川鶴店
5）フローラ薬局河和田店
〒350-0295
埼玉県坂戸市けやき台1-1
城西大学薬学部医薬品安全性学講座
金本郁男
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受付日：2019年10月22日
採択日：2020年5月21日
2型糖尿病患者において、食前30分に市販の野菜ジュース（VJ）を摂取すると、食後血糖上昇を抑制する効果があるのかを明らかにするために試験を行った。対象者9名（HbA1c 6.8±0.2%）において、①米飯150gを摂取、②米飯109g摂取直後にVJ200mLを摂取、③米飯109g摂取の30分前にVJ200mLを摂取、以上3通りの試験をランダム化クロスオーバー法で実施した。各試験の糖質摂取量は50gとした。血糖値はFreeStyleリブレⓇを用いて経時的にモニターした。その結果、食後の最高血糖上昇値（⊿BGmax）および血糖上昇曲線下面積（IAUC）の両者ともに低下したのは6名だった。この6名において、⊿BGmaxは平均43.9%、IAUCは平均43.6%低下した。2型糖尿病患者においても健常人と同じように食前30分のVJ摂取によって食後血糖上昇が抑制される者がいることが示唆された。
The present study aimed to clarify whether the ingestion of commercially available vegetable juice （VJ） 30 minutes before a meal inhibited postprandial blood glucose elevation in patients with type 2 diabetes . This was a randomized three-way crossover design study with following three tests, performed with nine participants : （HbA1c 6.8 ± 0.2 %）: 1） intake of 150 g of cooked rice, 2） intake of 200 mL of VJ immediately after intake of 109 g of cooked rice, and 3） intake of 200 mL of VJ 30 minutes before intake of 109 g of cooked rice. The available carbohydrate intake in each test was 50 g. Blood glucose was monitored over time using the FreeStyle LibreⓇ system. The results revealed that both postprandial maximum incremental blood glucose （⊿BGmax） and incremental area under the blood glucose curve （IAUC） decreased in six participants. Among these six participants, the mean ⊿BGmax was reduced by 43.9%, and the mean IAUC was reduced by 43.6%. These findings suggest that, in a certain portion of patients with type 2 diabetes as well as healthy subjects, elevation of postprandial blood glucose was inhibited by intake of VJ 30 minutes before a meal.
2型糖尿病患者、野菜ジュース、食前摂取、血糖値、FGM
我が国における国民医療費は増大の一途をたどり、2017年には42.2兆円に達した1）。国民医療費が増大する背景には、国民の高齢化や生活習慣病の増加がある。生活習慣病の代表ともいえる糖尿病は、日常の身体活動量の低下や食生活の変化と密接に関連し、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害などの重大な合併症の発症だけでなく、動脈硬化性疾患、歯周病、骨粗しょう症、認知症、がんの発症や進行とも関連する2）ため、糖尿病の発症を予防することは国民医療費の抑制に大きく貢献するものと考えられる。よって、糖尿病を予防あるいは改善する食事療法の啓発活動は、医療費抑制対策の一つの重要な柱である。
血糖値は糖質の摂取量と密接に関わるため、一般国民にとって直感的でわかりやすい食事療法は、糖質制限であり、食後血糖上昇に対するその有効性は数多く報告されている3）-5）。しかし、極端な糖質制限を行うと2型糖尿病発症リスクを低減させる食物繊維6）7）の摂取不足になりがちで、腸内細菌叢の乱れから便秘や免疫力低下などの弊害を招くことが懸念される8）9）。よって食物繊維を多く含む炭水化物は適度に摂取する必要がある。Seidelmannらは、全死亡率が最も低くなる炭水化物からのエネルギー摂取率は50～55%であるとしている10）。これは、日本糖尿病学会が推奨する炭水化物からのエネルギー摂取率（50～60%）11）とほぼ合致する。よって、糖質の摂取量を極端に少なくすることなく食後血糖上昇を抑制する食事の方法を考えることが適切であり、それを解決する一つの方法としてGlycemic Index（GI）の概念12）がある。
糖尿病の予防や治療に対して低GI食を取り入れ、食後血糖上昇抑制効果を高める代表的な食事療法として野菜サラダの食前摂取がある13）。これは、食後血糖上昇をきたしやすい高GI食（ごはん、パンなど）の食前に野菜サラダを食べると、高GI食の後に食べた時より食後血糖上昇が効果的に抑制されるというものである。この方法は健常人だけでなく糖尿病患者にも有効かつ安全に取り入れられる14）ため、糖尿病学会からも推奨されている。特に食後の血糖値が上昇しやすい朝食15）で実践することが望まれる。しかし、時間的制約の多い朝食で野菜サラダを準備する手間と新鮮な野菜を常備することが簡単ではないことから、野菜サラダに代わる食事の方法として野菜ジュースの食前30分摂取が提案され、その有効性は健常人において確認された16）。一般に野菜ジュースは単位重量当たりの糖質含量が多いため、糖尿病患者が食事に合わせて飲用することは高血糖を招く危険性が懸念されるため、糖尿病患者に薦めることはなかった。
そこで本研究では、糖尿病患者を対象として朝食の米飯と一緒に野菜ジュースを摂取した時と米飯を摂取する30分前に摂取した時の食後血糖推移が米飯だけを摂取した時に比べてどのように変化するのかを比較検討し、野菜ジュースの食後血糖上昇抑制効果が糖尿病患者においても認められるのかを明らかにした。
2型糖尿病患者9名（男性5名、女性4名）を対象に試験を行った。対象者9名のうち7名が糖尿病治療薬を服用していた（表１）。試験に先立ち、城西大学人を対象とする生命科学研究倫理審査委員会の承認（承認番号：人医倫-2017-06A）を得た。全ての対象者に対して本試験の趣旨と試験内容及び安全性について口頭と文書で説明を行い、同意書の提出をもって同意を確認した。
表１ 対象者の特性
＊：野菜ジュース摂取の30分後に米飯摂取したときの最高血糖上昇幅および血糖上昇曲線下面積の両者ともに低下した場合
インスリン抵抗性を判断する指標HOMA-Rおよびインスリン分泌能を判断する指標HOMA-βは、早朝空腹時の血糖値（FBG）とインスリン値（IRI）を用いて、それぞれ次式により求めた。
HOMA-R＝IRI（μU/mL）×FBG（mg/dL）/405
HOMA-β＝IRI（μU/mL）×360/（FBG（mg/dL）－63）
試験食には、野菜ジュース200 mL（野菜一日これ一本Ⓡ：カゴメ株式会社）、水200 mL、米飯（サトウのごはんⓇ：佐藤食品工業株式会社）、および米飯を摂取するときに適量のゆかり（三島食品株式会社）を用いた。各試験群において、摂取する総糖質量は50 gとした。
フラッシュグルコースモニタリングシステム（FGM、FreeStyleリブレⓇ、アボット ジャパン株式会社）を医師が対象者に装着し、血糖値をモニターした。なお、FGMで測定するのは間質液中ブドウ糖濃度であるが、間質液中ブドウ糖濃度が血糖値と相関するため、血糖値に換算した値を得ることができる。このため、FGMで測定した値を本文中では便宜上血糖値と表現する。対象者には血糖値の読み取り方法と8時間以内に1回以上読み取りを行うよう依頼した。FGM装着から14日間経過以降に血糖値読み取り装置（Reader）をパソコンと接続し、専用のデータ管理ソフトウェア（アボット ジャパン株式会社）によって蓄積された経時的血糖データを抽出し、データ解析に使用した。
対象者は、試験前日21時から試験当日の試験開始まで水以外の飲食を禁止し、試験当日の朝食として試験食を摂取してもらうことで試験を実施した。試験は、以下3通りの条件とした。
FGMの装着日を1日目としたとき、3日目から5日目にかけて3通りの試験をランダム化クロスオーバー法で実施した。なお、治療薬を服用中の対象者はすべてのケースで普段通りに薬を服用した。試験食の栄養成分の構成を表２に示す。試験デザインを図１に示す。
表２ 試験食の摂取量および栄養成分量
図１ 試験デザイン
経時的な血糖値から米飯を摂取する30分前の値を引いたものを⊿血糖値とした。試験食摂取後における⊿血糖値の最高値を⊿BGmaxとし、⊿BGmaxまでの到達時間をTmaxとした。血糖値の上昇曲線下面積（Incremental area under the curve：IAUC）は、⊿血糖値を用いて台形公式によって算出した。Rice群に比較してVJ30R群の⊿BGmaxおよびIAUCの両者ともに低下した場合を有効、両者もしくはどちらか一方でも低下しなかった場合を無効と判定した。
統計解析には、Statcel4Ⓡ（有限会社オーエムエス出版）を使用した。Rice群と他の群とのデータ比較は、Dunnettの多重比較検定によって行い、有効例と無効例の2群間のデータ比較にはStudent’s t-testを用いた。統計学的有意水準は5%未満とした。
VJ30R群の⊿BGmaxおよびIAUCが共にRice群よりも低下した有効が6例、無効が3例であった。有効例、無効例に分けた場合の血糖値の経時的推移を図２に示す。有効例、無効例それぞれにおける血糖値の動態学的パラメーターを表３示す。
図２ 食後血糖上昇値の時間的推移
各値は平均値±標準誤差を示す。
表３ 血糖値の動態学的パラメーター
各値は平均値±標準誤差を示す。#：p＜0.05 vs. 無効（Student’s t-test） ＊：p＜0.05 vs. Rice（Dunnett’s test）
有効例において、野菜ジュースを摂取した30分後の米飯摂取直前までにおける血糖上昇幅（⊿BG0－⊿BG-30）は15.2±4.1mg/dLだったのに対して、無効例では39.0±7.4 mg/dLと明らかに高値を示した（p＜0.05）。
有効例においてRVJ群の⊿BGmaxは、Rice群とほぼ同じだったが、⊿BGmaxへの到達時間（Tmax）は短く、Tmax以降の血糖値の低下はRice群に比べて速やかであった（表３、図２）。VJ30R群の血糖値は、野菜ジュース摂取後速やかに上昇したが、米飯摂取後の血糖上昇はRice群やRVJ群よりも緩やかであり、⊿BGmaxはRice群に比べて平均43.9 %低下した（p＜0.05）。また、VJ30R群のIAUCはRice群に比べて平均43.6 %低下した（p＝0.11）。
無効例では、RVJ群およびVJ30R群の⊿BGmaxおよびIAUCは、Rice群と同程度であった（表３）。
有効例と無効例それぞれの対象者の特性を表１に示す。有効例および無効例の両群ともHbA1cはほぼ同じ（6.8±0.2および6.8±0.4）であった。インスリン抵抗性の指標HOMA-Rは、有効例が2.3±0.9、無効例が1.7±0.6であった。インスリン分泌能の指標HOMA-βは、有効例が43.7±10.2、無効例が19.7±5.5であった。
健常人を対象とした先行研究において、米飯を摂取する30分前に200 mLの野菜ジュースを摂取することによって、食後の血糖上昇が抑制されることが明らかにされている16）17）。しかし、野菜ジュースを糖尿病患者が摂取した時に食後の血糖値がどのように変化するのかは検討されていなかったため、血糖値スパイクの増大を懸念して糖尿病患者に野菜ジュースの摂取を勧めることはできなかった。
今回の研究では、糖尿病患者を試験対象者として試験を行った。その結果、食前の野菜ジュース摂取によって米飯摂取後の最高血糖上昇値および血糖値IAUCが米飯だけを摂取したときより低値を示す有効例と食後血糖上昇の抑制が認められない無効例が存在することをはじめて明らかにした。
野菜サラダは健常人と糖尿病患者とを問わず食後血糖上昇を穏やかにする13）14）。特に米飯や食パンのように糖質が多く消化しやすい食事の前に摂取するとその血糖上昇抑制効果は大きい。野菜サラダの摂取タイミングは、米飯摂取の10分前に摂取した時以上に30分前に摂取した時の方が血糖上昇抑制効果は大きい17）。これは野菜に含まれる食物繊維の影響だけでなく、ドレッシングに使用した食酢やオリーブ油によって消化酵素の働きを抑制したり、胃内容排出速度の低下やGLP-1の分泌が促進されたりするためだと考えられる18）-20）。一方、食前30分に摂取した野菜ジュースによる食後血糖上昇抑制効果は、野菜ジュースに含まれる食物繊維（おもに水溶性食物繊維）、有機酸、ポリフェノールによる消化・吸収の抑制も寄与すると考えられるが、それ以上に野菜ジュースに含まれる糖質（ブドウ糖：ショ糖：果糖を1：1：1の割合で含有する）によるインスリン分泌の促進21）が大きく寄与し、加えてフルクトースによるブドウ糖の肝臓への取り込み促進、および肝臓におけるグリコーゲン合成促進も寄与すると考えられる22）23）。これは、食後の血糖値が緩やかに上昇し、しかも血糖上昇幅が低下しインスリン分泌量が節約できる野菜サラダの食前摂取による食後血糖上昇抑制の機序とは大きく異なる。
本研究における有効例の血糖推移は、健常人における血糖推移と同様に野菜ジュース摂取30分後（米飯摂取の直前）までに上昇した血糖値は25mg/dL以内であり、米飯摂取後の血糖は緩やかに上昇し、ピークに達した時の血糖値（⊿BGmax）は、米飯のみを摂取した時の⊿BGmaxより40%以上低下した。これに対して無効例では野菜ジュース摂取30分後までに上昇した血糖値は平均39mg/dLであり、米飯摂取後30分以降の血糖値は米飯のみを摂取した時とほぼ同じレベルで推移した（図２）。野菜ジュースに含まれる糖質量は13.7gであり、インスリン分泌不全がある糖尿病患者では糖質1g摂取に対して血糖値は3mg/dL上昇する24）と考えると、野菜ジュース摂取後の血糖上昇値は最大41mg/dL程度になり、無効例における野菜ジュース摂取30分後の血糖上昇値と近似する。有効例と無効例におけるHOMA-Rは両者ともに2.5未満でインスリン抵抗性はないと判断されたが、インスリン分泌能の指標であるHOMA-βは、無効例において30%以下（表１）であり、野菜ジュースによる食後血糖上昇抑制効果がインスリンの初期分泌能と深く関連すると考えられた。有効例や無効例の糖尿病患者が服用している治療薬によって、野菜ジュースの効果が特徴づけられることについては確認できなかった。
野菜ジュースを効果的に利用できる糖尿病患者の存在が明かになったことから、糖尿病患者の食生活に野菜ジュースを取り入れる際には以下のような留意点を確認しながら安全に使うことを提案したい。①野菜ジュースは、果物や糖を添加しない野菜だけを原料としたものを使用する。②野菜ジュースの摂取量は、糖質量として15 g（容量として概ね200 mL）以内とする。③糖質を多く含む主食の30分前に野菜ジュースを摂取する。④日常の食事に野菜ジュースを加える場合、野菜ジュースに含まれる糖質量に相当する炭水化物食（ごはんやパン）を減らすことによって相殺し、糖質の総摂取量は変えない。⑤インスリン抵抗性とインスリン分泌能を把握できていない場合は、野菜ジュースの摂取は控える。⑥食後血糖のピーク時間が予測できる患者では、野菜ジュースを摂取した時と摂取しない時の両方のケースで、食後血糖ピーク時間付近の血糖値を測定し、野菜ジュース摂取による血糖値の変化を確認することが望ましい。
本研究における弱点の1つ目は、FGMによって推定した血糖値を使用したことである。FGMによって得られた血糖値は、真の血糖値との間に誤差があること、さらに血糖推移に5～10分程度の時間的な遅れがある。このため野菜ジュース摂取による血糖上昇抑制効果は、絶対的な血糖変動の差としてとらえることができなかった。2つ目の弱点として、本研究の対象者が9名と少なかったことから、治療薬による影響を排除できなかったこと、および今回の結果だけで糖尿病患者における野菜ジュースの血糖上昇抑制効果を普遍的に論ずることができなかったことである。しかし、糖尿病患者であっても野菜ジュースの食前摂取が血糖上昇抑制効果を示す患者がいることが判明したため、一律に野菜ジュース摂取を禁じなくても良いと考える。野菜ジュースによって様々な栄養素が得られるメリットもあることから、野菜ジュースを摂取しても良い患者と摂取してはいけない患者を見極めて食事指導することが大切である。
今後は、さらに多くの患者を対象として野菜ジュースの食後血糖上昇抑制効果を慎重にモニターすることによって、有効性と安全性を確立していくことが必要である。
本研究の実施にあたり、試験対象者としてご協力いただいた皆様に心より感謝いたします。有益なご助言をいただいたカゴメ株式会社吉田和敬氏に感謝の意を表します。
利益相反：申告すべきものなし。
●文献